来源：Translational Lung Cancer Research 研究背景：广泛期小细胞肺癌的二线治疗选择十分有限，临床前研究显示，氟唑帕利可上调PD-L1的表达，因此可提高免疫检查点抑制剂的疗效。这项研究旨在探索氟唑帕利——一款针对PARP的抑制剂，联合SHR-1316——一款针对PD-L1的抑制剂，在复发性小细胞肺癌的疗效及安全性。 研究方法：这项研究纳入既往一线接受过含铂双药治疗后失败的广泛期小细胞肺癌患者，一阶段包括两个剂量组，分别为氟唑帕利100 mg或150 mg口服，每日两次，联合SHR-1316，剂量为 600 mg，每两周治疗一次，每个剂量组入组6例患者。基于给药后28天内观察到的疗效及安全性的数据，推荐II期给药剂量，该研究主要研究终点：第一阶段为安全性和后续推荐给药剂量，第二阶段为ORR。 研究结果：共计23例患者入组，16例患者接受氟唑帕利100 mg联合SHR-1316治疗，7例患者接受氟唑帕利150 mg联合SHR-1316治疗，数据截止时间为2021年4月，中位随访时间6.4个月，所有患者均终止了药物治疗。1例患者接受氟唑帕利150 mg联合SHR-1316治疗后，出现有临床意义的明显的毒性。因此，氟唑帕利的后续推荐剂量为100 mg联合SHR-1316，在此推荐剂量下，患者的ORR为6.3%，DCR为37.5%，中位PFS为1.4个月，中位OS为5.6个月，3度及以上治疗相关不良反应为34.8%，没有治疗相关的死亡事件出现。 研究结论：氟唑帕利联合SHR-1316未能改善未经选择的复发性小细胞肺癌患者的预后，因此，后续治疗需要基于标志物进行患者的选择。氟唑帕利100 mg或150 mg联合SHR-1316均可耐受，未出现新的安全性信号。 02 Talazoparib联合替莫唑胺二线治疗广泛期小细胞肺癌患者 来源：WCLC2022 OA12.03 研究背景：多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可增强细胞毒类药物的疗效，替莫唑胺联合Talazoparib在小细胞肺癌模型中显示了协同抗肿瘤作用，本研究旨在探索替莫唑胺联合Talazoparib二线治疗广泛期小细胞肺癌的疗效及安全性。 研究方法：这是一项II期、开放标签、单臂临床研究，纳入一线接受含铂双药治疗后进展的患者接受Talazoparib 0.75 mg，口服，每日一次或替莫唑胺37.5 mg/m2，口服，第1-5天给药，主要研究终点为ORR，预设的历史对照值为15%。 研究结果：本研究共入组31例患者，3例患者疗效不可评估。在可评估的28例患者中，39.3%的患者出现客观响应，ORR在在铂类难治(3/6)，铂类耐药(9/4)及铂类敏感(4/13)的患者中类似，中位至响应出现时间为1.8个月，响应持续时间5.8个月，中位PFS为4.5个月，中位OS为11.9个月。不良反应可管理，3度及以上不良反应包括血小板下降61.3%，贫血54.8%，中性粒细胞下降41.9%，不典型肺炎3.2%。 研究结论：这项研究中，替莫唑胺联合Talazoparib超过了预设的界值，提示PARP抑制剂联合低剂量替莫唑胺二线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性，这一结果需要开展III期临床研究进行验证。 03 nivolumab联合替莫唑胺在广泛期小细胞肺癌患者中的疗效及安全性：一项II期临床研究 来源：WCLC2022 OA12.04 广泛期小细胞肺癌患者接受一线免疫联合化疗后一旦进展，后续治疗选择十分有限，替莫唑胺在广泛期小细胞肺癌患者中具有一定的疗效，但后线治疗数据有限。这项非随机、多队列、单中心、开放标签的II期临床研究评估了nivolumab联合替莫唑胺在广泛期小细胞肺癌以及神经内分泌肿瘤中的疗效。本次单独报道广泛期小细胞肺癌患者队列的疗效。接受免疫联合化疗后进展的患者，接受Nivolumab固定剂量(480 mg，每4周一次)联合替莫唑胺150 mg/m2(每28天一周期，每周期第1-5天给药)，主要研究终点为最佳响应率、PFS为及OS。 最终，共计27例患者入组，包括41%的铂类耐药患者及37%的脑转移患者，ORR为28%，达到了预设的标准，中位PFS为2.4个月，中位OS为6.3个月。研究者认为，Nivolumab联合替莫唑胺对于化疗及免疫耐药的广泛期小细胞肺癌患者包括具有一定的疗效。 04 奥拉帕利维持治疗化疗敏感的小细胞肺癌患者的疗效及安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究 来源：Lung Cancer 研究背景：在过去的30年，广泛期小细胞肺癌的标准治疗一线治疗为含铂双药化疗联合或不联合放疗，尽管初始响应率可以达到80%，但患者可在短期内出现进展而导致治疗失败，响应并不持久，患者中位OS为10个月左右，即使接受同步放化疗，24个月的生存率也仅有54%。近年来，免疫检查点抑制剂的加入改善了这部分患者的预后，但患者的整体生存时间仍然较差，基因组不稳定是小细胞肺癌较为明显的特点，包括TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、RB1等抑癌基因的缺失，导致了肿瘤基因组不稳定性的累积，并出现异常的增殖和化疗的抵抗。 PARP在DNA损伤及修复过程中发挥重要作用，体外试验中，获得性同源重组修复缺陷的肿瘤，接受 PARP抑制剂的治疗可导致合成致死。研究发现，PARP的mRNA在小细胞肺癌中高度表达，既往一项研究纳入30种、318个实体瘤细胞株发现，小细胞肺癌具有更高的PARP表达。奥拉帕利是一款口服强效 PARP抑制剂，具有较好的耐受性，适合单药维持治疗。本研究旨在探索对于广泛期小细胞肺癌患者，接受奥拉帕利维持治疗的疗效及安全性。 研究方法：这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，共在英国36家医院进行。研究纳入年龄≥18周岁的广泛期小细胞肺癌患者，患者一线接受含铂双药化疗后，评估为CR或PR，且PS评分0-2分，研究允许接受同步或序贯放化疗。若患者最后接受放疗，需要在化疗结束后35天内进行，且放疗结束后21天内接受研究药物治疗；若患者最后接受化疗，则需要在化疗结束后42天内接受研究药物治疗。无症状脑转移的患者允许入组。符合入组标准的患者按照2:2:1:1的患者接受奥拉帕利300 mg，每日两次、奥拉帕利200 mg，每日三次、或安慰剂300 mg，每日两次、或安慰剂200 mg，每日三次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或撤销知情同意。研究基于是否存在远处转移及既往是否接受放疗进行分层。每28天为1个治疗周期。主要研究终点为PFS，次要研究终点为4个月的PFS率，OS及6个月的OS率。 研究结果：从2013年11月至2015年12月，共计220例患者接受随机化，安慰剂每日两次、安慰剂每日三次、奥拉帕利每日两次和奥拉帕利每日三次分别入组38例、36例、73例和73例患者，按照预先计划，对两组安慰剂患者进行合并。 数据分析时，中位随访时间37个月，38%的患者未出现疾病转移，中位年龄为64岁，男性占比46%，1%的患者入组时存在脑转移，90%的患者接受含铂双药化疗时存在客观响应。奥拉帕利每日两次、每日三次及安慰剂组的中位PFS分别为3.7个月、3.6个月和2.5个月，与安慰剂组相比分别为HR=0.76和HR=0.86，P=0.18和P=0.16，差异无统计学意义。但敏感性分析将5例诱导治疗后出现疾病进展，实际不符合入组标准的患者排除后，奥拉帕利每日两次与安慰剂组相比，差异有统计学意义，HR=0.69，P=0.043。4个月的PFS率在奥拉帕利组均为45%，安慰剂组为36%。OS的差异无统计学意义。奥拉帕利每日两次、每日三次及安慰剂组6个月OS率分别为69%、66%和66%。 三组的PFS及OS 安全性：97%的患者出现任何级别全因不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率49%，73例患者共报道98例严重不良反应，其中，安慰剂组、奥拉帕利每日两次、每日三次，分别报道29例、26例和43例不良事件，其中分别有3例、14例和16例考虑与治疗有关。两例患者出现第二原发肿瘤，分别为非小细胞肺腺癌和皮肤鳞状细胞癌，均在安慰剂组。 研究结论：在非选择的广泛期小细胞肺癌的维持治疗阶段，奥拉帕利每日两次或每日三次的维持治疗，并未提供改善患者PFS或OS的证据。奥拉帕利的安全性与既往报道类似。 05 关于PARP及其抑制剂 人体内每个细胞每天都要产生众多DNA损伤，为了维持细胞正常的生理功能，细胞必须通过精密的修复途径使受损的DNA得到及时准确的修复，单链损伤主要依赖于PARP，包括 PARP-1、PARP-2 等共17种酶，它们功能各异，其中PARP1 是发挥修复功能的主要蛋白，参与单链损伤发生的碱基切除修复。而双链 DNA 损伤的修复方式有许多种，其中最重要的有两种，一种是非同源末端连接(non-homologous end joining，NHEJ)修复，速度快，但是会发生错配修复，另一种是同源重组(HR)修复，这种修复途径的蛋白包括 BRCA、 PALB2、 BRIP1、 FANCL、CDK12、 PPP2R2A、 CHEK1/2、 RAD51B/C/D 等，只有这种修复方式和单链修复属于高保真修复。当细胞发生同源重组修复缺陷(homologous recombination repair deficiency，HRD)时，PARP 抑制剂通过抑制单链损伤修复发挥“合成致死”作用，使细胞只能通过易发生错配修复的其他通路发挥 DNA 损伤修复功能，导致细胞最终死亡。 PARPi 主要通过抑制PARP酶的活性以及PARP 捕获到DNA损伤处引起 DNA单链损伤无法正常修复。目前认为，PARP的捕获在治疗中起到更为主要的作用。一方面，PAPPi与PARP催化区中的氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD)竞争性结合从而抑制PARP酶的活性,导致下游的DNA修复蛋白无法被募集到DNA损伤处;另一方面，PARPi通过抑制结合在DNA损伤位点的PARP的解离，将PARP捕获在受损的单链DNA处形成DNA-PARP复合物，无法脱离的DNA-PARP复合物引起复制叉的崩溃，随后DNA单链损伤转化成更严重的双链断裂。此时细胞可通过精度更高的HR修复受损的DNA双链；但如果细胞本身存在HR缺陷，双链损伤的修复转而依赖易出错的非同源重组末端连接将断裂的 DNA 两端直接连接，引起基因组的不稳定性加剧并诱导细胞凋亡。PARPi的这种依赖HR缺陷引起的细胞毒效应称为合成致。因此，肿瘤细胞的HR缺陷是 PAPRi 治疗的基础。 目前，常见的PARPi包括：奥拉帕利(Olaparib)、氟唑帕利(fluzoparib)、维拉帕利(veliparib)、鲁卡帕利(rucaparib)、伊尼帕利(iniparib)、尼拉帕利(niraparib)和他拉唑帕利(talazoparib)。
